Angelman sindromu

Angelman sindromu

Angelman Sindromu əqli və inkişaf gecikmələri, ağır nitq pozğunluqları, epileptik tutmalar, davamlı gülümsəyən üz ifadəsi, mikrosefaliya, yuxu pozğunluqları və skolyoz ilə xarakterizə edilən neyro-genetik bir pozulmadır. Dünyada təxminən hər 15,000 nəfərdən birində rast gəlinir.

Angelman Sindromunun Səbəbləri
Angelman Sindromu, 15-ci xromosomda yerləşən UBE3A genindəki çatışmazlıqlar və ya mutasiyalar nəticəsində yaranır. Bu genin aktiv bir nüsxəsi anadan irsən gəlir. Ananın bu nüsxəsi ilə bağlı problemlər və ya atanızın nüsxəsinin aktivləşdirilməməsi sindroma səbəb ola bilər. Əlavə səbəblərə ananın UBE3A geninin silinməsi, uniparental disomiya və imprinting defektləri daxildir.

Angelman Sindromunun Diaqnozu
Diaqnoz klinik müşahidələr və genetik testlərin birləşməsi ilə qoyulur.

Angelman Sindromu və Genetik Terapiyalar
Gen terapiyası
Gen terapiyası, çatışmayan UBE3A geninin uyğun hüceyrə növünə birbaşa çatdırılmasını nəzərdə tutur. Bu məqsədlə, adeno-əlaqəli virus (AAV) kimi təhlükəsiz viruslar istifadə olunur. UBE3A geni viral hissəcik olan kapsidə yığılır və bu kapsid genin UBE3A proteinini istehsal edəcəyi hüceyrəyə çatdırılmasını təmin edir. Çağırışlar arasında AAV kapsidinin beynin bütün neyronlarına çatdırılması və hüceyrə başına gen nüsxələrinin sayını balanslaşdırmaq daxil olmaqla UBE3A proteininin artıq istehsalının qarşısını almaq var.

Reaktivasiya Yanaşmaları
Reaktivasiya yanaşmaları atadan gələn susqun UBE3A genini aktivləşdirməyi hədəfləyir. Normalda, atanın UBE3A geni UBE3A antisens (UBE3A-ATS) geni tərəfindən susdurulur. UBE3A-nın reaktivasiya strategiyaları aşağıdakılardır:

• Topoisomeraz İnhibitorları: Bu dərmanlar UBE3A-ATS-ni inhibə edərək atanın UBE3A genini aktivləşdirə bilər. Lakin, onlar spesifik deyil və digər genlərə təsir edərək yan təsirlərə səbəb ola bilər.
• Antisens Oliqonukleotidlər (ASOlar): ASOlar UBE3A-ATS RNA-sına bağlanaraq onun deqradasiyasına səbəb olur və atanın UBE3A geninin ifadə olunmasına imkan verir. ASOlar müntəzəm olaraq beyin və onurğa beyin mayesinə inyeksiya edilməlidir.
• Digər RNA-Əsaslı Yanaşmalar: shRNA, miRNA, ribozimlər və siRNA-lar kimi metodlar spesifik bölgələrdə RNA-nı kəsərək UBE3A-ATS-ni susdurur və atanın UBE3A genini aktivləşdirir. Bu metodlar hələ də ilkin tədqiqat mərhələsindədir.
• CRISPR/Cas9: Bu texnika Cas9 proteini və bələdçi RNA-dan istifadə edərək UBE3A-ATS-ni bloklayır və UBE3A-nı reaktivləşdirir. Çağırışlar arasında Cas9-a qarşı immun reaksiyalar və AAV vektoruna sığacaq daha kiçik Cas9 proteinə ehtiyac daxildir.

Yol İnhibitorları
Yol inhibitorları Angelman Sindromu ilə əlaqədar olan neyronlardakı spesifik çatışmazlıqları həll edir. Məsələn, Ovid Therapeutics tərəfindən sınaqdan keçirilmiş OV101, Angelman Sindromlu neyronlardakı tonik inhibisiya çatışmazlıqlarını düzəltməyi hədəfləyir. Bu dərmanlar müalicə olmasa da, simptomları idarə etməyə və həyat keyfiyyətini yaxşılaşdırmağa kömək edə bilər.

Ultragenyx, antisens oliqonukleotid terapiyası (GTX-102) üçün Faz 1-2 klinik sınaq keçirir. Bundan əlavə, Ionis Pharmaceuticals, başqa bir antisens terapiyası (ION582) üçün Faz 1-2 sınağı aparır. Bu tədqiqatlar Angelman Sindromunun gələcəkdə müalicəsi üçün ümidverici perspektivlər təklif edir.